Ondas ultrasónicas en tumores mediante irradiación con agujas para una medicina precisa

Scientific Reports volumen 12, número de artículo: 6513 (2022) Citar este artículo

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Basados en la interacción interdisciplinaria entre la física y las ciencias biológicas, las estrategias de diagnóstico y tratamiento basadas en la medicina de precisión han ganado recientemente gran atención por la aplicabilidad real de nuevos enfoques de ingeniería en muchos campos médicos, particularmente en oncología. En este marco, el uso de ultrasonidos empleados para atacar células cancerosas en tumores para inducir posibles daños mecánicos a diferentes escalas ha recibido una atención creciente por parte de académicos y científicos de todo el mundo. Teniendo en cuenta estas consideraciones, sobre la base de soluciones elastodinámicas ad hoc y simulaciones numéricas, proponemos un estudio piloto para el modelado in silico de la propagación de ondas ultrasónicas en el interior de los tejidos, con el objetivo de seleccionar frecuencias y potencias adecuadas para ser irradiadas localmente a través de una nueva plataforma teragnóstica basada en la tecnología Lab-on-Fiber, bautizada como hospital en la aguja y ya objeto de patente. Se considera que los resultados y los conocimientos biofísicos relacionados obtenidos de los análisis podrían allanar el camino para imaginar nuevos enfoques diagnósticos y terapéuticos integrados que podrían desempeñar un papel central en futuras aplicaciones de la medicina precisa, comenzando por la creciente sinergia entre la física, la ingeniería y biología.

La necesidad de reducir los efectos colaterales para los pacientes ha ido ocupando progresivamente una posición destacada en la optimización de una amplia categoría de aplicaciones clínicas. Con este objetivo, la medicina de precisión1,2,3,4,5 se ha convertido en un objetivo estratégico para reducir las dosis de fármaco administradas al paciente siguiendo esencialmente dos enfoques principales. El primero se basa en tratamientos diseñados según las características genómicas del paciente. El segundo tiene como objetivo evitar un procedimiento de administración sistémica de fármacos intentando liberar cantidades menores de fármaco pero con mayor precisión aprovechando también tratamientos localizados, que se está convirtiendo en el estándar de oro en oncología. El objetivo final es cancelar o al menos minimizar los efectos secundarios negativos de muchos enfoques terapéuticos, como la administración sistémica de fármacos quimioterapéuticos o radionúclidos. Incluso la radioterapia puede implicar elevados riesgos intrínsecos para los tejidos sanos, dependiendo del tipo de cáncer, su ubicación, la dosis de radiación y otros factores. En el tratamiento del glioblastoma6,7,8,9, la cirugía logra extirpar el cáncer principal, pero incluso en ausencia de metástasis, pueden estar presentes muchas pequeñas infiltraciones cancerosas. Si no se eliminan por completo, se pueden regenerar nuevas masas cancerosas en un período de tiempo relativamente corto. En este caso, las estrategias de medicina de precisión antes mencionadas son muy difíciles de aplicar porque estas infiltraciones son difíciles de detectar y están distribuidas en una región bastante grande. Estos obstáculos obstaculizan la posibilidad de obtener un resultado definitivo que prevenga cualquier recurrencia mediante la medicina de precisión, por lo que, sin embargo, en varias circunstancias se prefiere un enfoque de administración sistémica de fármacos, aunque los fármacos empleados podrían tener un nivel de toxicidad dramáticamente alto. Para superar este problema, una terapia ideal implicaría la adopción de estrategias mínimamente invasivas capaces de atacar selectivamente las células cancerosas preservando el tejido sano. En esta línea argumental, una posible solución parece ser la del uso de vibraciones ultrasónicas, que se ha demostrado que tienen un efecto diferente sobre las células cancerosas y sanas, tanto en sistemas unicelulares como en grupos celulares heterotípicos a mesoescala10. 11,12.

Desde un punto de vista mecánico, las células sanas y cancerosas exhiben frecuencias de resonancia naturales distintas. Esta propiedad está asociada a una alteración tumorigénica de las propiedades mecánicas de las estructuras del citoesqueleto de las células cancerosas12,13, según las cuales las células tumorales son, en promedio, más deformables que las células normales. En consecuencia, mediante la elección óptima de la frecuencia de estimulación ultrasónica, las oscilaciones inducidas en un área seleccionada podrían causar daños a las estructuras cancerosas vivas al minimizar los efectos en el entorno sano del huésped. Estos efectos aún no completamente comprendidos podrían incluir la alteración de algunos componentes estructurales de las células debido a las vibraciones de alta frecuencia debidas a los ultrasonidos (en principio, muy similares a la litotricia14), así como el daño celular inducido por fenómenos similares a la fatiga mecánica, que a su vez pueden alterar el programa celular y la mecanobiología. A pesar de que esta solución teórica parece muy adecuada, desafortunadamente no se pudo adoptar en casos en los que las estructuras biológicas anecoicas impiden la administración directa de ultrasonidos, como en aplicaciones intracráneos, debido a la presencia de hueso, así como para algunas masas tumorales de mama. colocados en posiciones donde la atenuación del tejido adiposo podría limitar la posible eficacia terapéutica. Para superar estos problemas, es necesaria una aplicación localizada de ultrasonido mediante sondas diseñadas ad hoc capaces de llegar al lugar de irradiación de la forma menos invasiva posible. Teniendo esto en cuenta, hemos pensado aprovechar una idea relacionada con la posibilidad de crear una plataforma tecnológica innovadora, denominada “el hospital en la aguja”15. El concepto de 'hospital en la aguja' prevé el desarrollo de una herramienta médica mínimamente invasiva para aplicaciones de diagnóstico y terapia, basada en la integración de diferentes funcionalidades en una única aguja médica. Como se comenta más ampliamente en el apartado “El hospital en la aguja”, un dispositivo tan compacto se basa principalmente en las ventajas que ofrecen las sondas basadas en fibra óptica16,17,18,19,20,21 que, gracias a sus características intrínsecas, son adecuadas para ser insertado en el lumen de una aguja médica estándar20,22. Al explotar la flexibilidad que ofrece la tecnología Lab-on-Fiber (LOF)23, las fibras ópticas están surgiendo como plataformas únicas para la realización de dispositivos miniaturizados y plug-and-play tanto para diagnóstico como para terapia, incluidos los basados en biopsias de líquidos y tejidos. sobre la detección de biomoléculas relevantes24,25, administración localizada de fármacos controlada por luz26,27, imágenes basadas en ultrasonido localizado de alta precisión28, tratamientos térmicos29,30 y reconocimiento de tejidos cancerosos basado en espectroscopia óptica31. En este marco, aprovechando el abordaje localizado que constituye la base del dispositivo “hospital en la aguja”, estudiamos la posibilidad de conducir ondas ultrasónicas dentro del área de interés aprovechando su propagación a través de la aguja, optimizando así la estimulación localizada de estructuras biológicas residentes. De esta manera, es posible aplicar directamente ultrasonidos terapéuticos de baja intensidad y mínima invasividad en regiones de riesgo para sonicar células así como pequeñas masas sólidas en tejidos blandos, como en el caso antes mencionado de operaciones intracráneos, en las que se abre un pequeño orificio en su interior. Se requiere el cráneo para permitir la inserción de la aguja. Motivado por resultados teóricos recientes y hallazgos experimentales que informan que los ultrasonidos podrían tener el potencial de detener o retrasar el desarrollo de algunos tipos de cáncer32,33,34, el enfoque propuesto podría resultar instrumental para resolver, al menos en principio, el compromiso crítico entre la invasividad y el impacto de la cura. Bajo estas consideraciones, en el presente trabajo, exploramos la posibilidad de utilizar el hospital en el dispositivo de aguja para una terapia del cáncer mínimamente invasiva basada en ultrasonido. Más precisamente, en la sección "Análisis de dispersión de masas tumorales esféricas para estimar frecuencias de ultrasonido dependientes del crecimiento", utilizamos métodos bien establecidos de elastodinámica y teoría de la dispersión acústica para predecir las frecuencias de resonancia de tumores sólidos esferoidales cultivados en ambientes elásticos para impulsa la oscilación del actuador, aprovechando las discrepancias de rigidez que se desarrollan entre el tumor y los tejidos del huésped como resultado de la remodelación del material inducida por el crecimiento. Después de describir en el apartado “El hospital en la aguja” el sistema que llamamos “hospital en la aguja”, analizamos en el apartado “Una configuración de aguja para guiado por ultrasonidos” la propagación de ondas ultrasónicas a las frecuencias previstas a través de una aguja médica y su irradiación en el medio circundante con la ayuda de un modelo numérico para examinar los principales parámetros geométricos (en realidad, el diámetro interior, la longitud y el filo de la aguja), que influyen en la transmisión de la potencia acústica del instrumento. A la luz de la necesidad de concebir nuevas estrategias de ingeniería para la medicina precisa, se considera que el estudio propuesto podría ayudar a diseñar una herramienta novedosa para el tratamiento del cáncer basada en el uso de ultrasonidos administrados a través de una plataforma teragnóstica integrada que combina la sonicación con otras soluciones. , como la administración de fármacos dirigida y el diagnóstico en tiempo real, con una sola aguja.

La eficacia de las estrategias basadas en la mecánica que proporcionan el uso de estimulación ultrasónica (US) para el tratamiento de tumores sólidos localizados ha sido objeto de varios artículos, que se centran en los efectos de las vibraciones US de baja intensidad en sistemas unicelulares desde un punto de vista teórico. y punto de vista experimental10,11,12,32,33,34,35,36. Aprovechando un modelo viscoelástico, algunos investigadores han demostrado analíticamente que las células tumorales y sanas exhiben una respuesta en frecuencia diferente, caracterizada por distintos picos similares a resonancias en el rango de EE. UU.10,11,12. Este resultado sugiere que, en principio, las células tumorales pueden atacarse selectivamente mediante estimulación mecánica preservando el entorno del huésped. Tal comportamiento fue una consecuencia directa de evidencias clave según las cuales las células tumorales son, en la mayoría de los casos, más dóciles que sus contrapartes sanas, probablemente para mejorar sus capacidades de proliferación y migración37,38,39,40. Sobre la base de los resultados obtenidos de modelos unicelulares, digamos a microescala, la selectividad de las células cancerosas también se demostró a mesoescala mediante el estudio numérico de la respuesta armónica de agregados de células heterotípicas12. Se construyeron jerárquicamente aglomerados multicelulares de unos pocos cientos de micrones de tamaño proporcionando la presencia de células cancerosas y sanas en diferentes porcentajes. En la escala intermedia de estos agregados, se preservaron algunas características microscópicas de interés mediante la implementación directa de los principales elementos estructurales que caracterizan el comportamiento mecánico de las células individuales. En particular, cada célula incorporó arquitecturas basadas en tensegridad para simular la respuesta de las estructuras del citoesqueleto pretensadas de manera diferente, lo que influye en su rigidez general 12,13. Los resultados prometedores proporcionados tanto por las predicciones teóricas como por los experimentos in vitro de los trabajos bibliográficos mencionados anteriormente nos sugieren investigar la sensibilidad de las masas tumorales a los ultrasonidos terapéuticos de baja intensidad (LITUS), siendo crucial la evaluación de las frecuencias a las que se debe irradiar la masa tumoral. para orientar la aplicación de LITUS in situ a través de soluciones de ingeniería para medicina precisa.

Sin embargo, a nivel de tejido, la descripción submacroscópica de los constituyentes individuales se pierde inevitablemente y las propiedades del tejido tumoral pueden rastrearse siguiendo el crecimiento masivo y los procesos de remodelación impulsados por el estrés mediante un enfoque continuo, teniendo en cuenta así la efecto de las modificaciones de la elasticidad del tejido inducidas por el crecimiento a macroescala que ocurren durante el desarrollo del tumor41,42. De hecho, a diferencia de los sistemas unicelulares y agregados, las masas tumorales sólidas crecen en los tejidos blandos acumulando progresivamente tensiones residuales anormales que alteran las propiedades mecánicas nativas al aumentar la rigidez intratumoral general; la rigidez del tumor a menudo se convierte en un determinante para la detección de tumores.

A la luz de estas consideraciones, aquí analizamos la respuesta sonodinámica de esferoides tumorales modelados como inclusiones esféricas elásticas cultivadas dentro de un entorno de tejido normal. Más precisamente, las propiedades elásticas dependientes del estadio del tumor se asignan a partir de resultados teóricos y experimentales obtenidos por algunos de los presentes autores en un trabajo anterior41. Allí, mediante la implementación de modelos mecánicos no lineales junto con dinámicas interespecíficas41,43,44, se investigó la evolución de esferoides de tumores sólidos que crecen in vivo dentro de un entorno heterogéneo, prediciendo así el desarrollo de masas tumorales y las tensiones intratumorales relacionadas. Como se mencionó anteriormente, el crecimiento (como preestiramiento inelástico) y las tensiones residuales inducen la remodelación progresiva de las propiedades del material tumoral, cambiando en consecuencia también su respuesta acústica. Es importante destacar que en la Ref.41 se demostró la coevolución del crecimiento y el estrés sólido en los tumores mediante la realización de una campaña experimental en modelos animales. En particular, se comparó la rigidez de las masas tumorales de mama extirpadas en diferentes etapas con la obtenida replicando condiciones análogas in silico en modelos de elementos finitos de esferoides con las mismas dimensiones e incluyendo los campos de tensión residual previstos, confirmando así la eficacia del modelado. acercarse. En este trabajo, se explotan los resultados teóricos y experimentales obtenidos previamente para orientar una nueva estrategia de tratamiento de ingeniería. Más específicamente, aquí se calculan los tamaños predichos con las correspondientes propiedades elásticas evolucionadas y, por lo tanto, se utilizan para estimar los rangos de frecuencia en los que las masas tumorales incrustadas en el entorno del huésped son más sensibles. Para ello, estudiamos el comportamiento dinámico de masas tumorales, tomadas en diferentes etapas, en respuesta a estimulaciones ecográficas según principios de dispersión bien establecidos, considerando indicadores acústicos con el objetivo de resaltar posibles fenómenos de resonancia del esferoide sobre la base. de las discrepancias de rigidez dependientes del crecimiento entre el tumor y los tejidos del huésped.

Por lo tanto, de acuerdo con las evidencias experimentales que muestran cómo una amplia clase de formaciones malignas crecen in situ con forma esferoidal41, la masa tumoral se modeló como una esfera elástica de radio \(a\) en un medio huésped elástico circundante. Haciendo referencia a la Fig. 1, adoptando coordenadas esféricas \(\{ r,\theta ,\varphi \}\) (donde \(\theta\) y \(\varphi\) denotan respectivamente la anomalía y los ángulos acimutales) , el dominio tumoral ocupa una región \({\mathcal{V}}_{T} = \{ (r,\theta ,\varphi ):r \le a\}\) incrustada en el espacio sano, identificada por el región ilimitada \({\mathcal{V}}_{H} = \{ (r,\theta ,\varphi ):r > a\}\). Con referencia a la Información complementaria (SI) para obtener una descripción completa del modelo matemático basado en un marco elastodinámico bien establecido informado en muchos trabajos bibliográficos 45,46,47,48, aquí consideramos un problema caracterizado por modos de vibración axialmente simétricos. Esta suposición implica que todas las variables dentro del tumor y las regiones sanas son independientes de la coordenada azimutal \(\varphi\) y que no se producen distorsiones en esta dirección. En consecuencia, los campos de desplazamiento y tensión se pueden derivar del conocimiento, en cada dominio, de dos potenciales escalares \(\phi = \hat{\phi }\left( {r,\theta } \right)e^{{ - i \omega {\kern 1pt} t}}\) y \(\chi = \hat{\chi }\left( {r,\theta } \right)e^{{ - i\omega {\kern 1pt} t }}\), que están conectadas respectivamente a las ondas longitudinal y transversal, coincidiendo la anomalía \(\theta\) con el ángulo entre la dirección de la onda incidente y el vector de posición \({\mathbf{x}}\) en cada tiempo t (como en la Fig. 1) y \(\omega = 2\pi f\) que representa la frecuencia angular. En particular, el campo incidente se modela como una onda plana \(\phi_{H}^{(in)}\)(también introducida en el SI, en la ecuación (A.9)) que se propaga hacia el volumen anfitrión de acuerdo con la expresion

donde \(\phi_{0}\) es un parámetro de amplitud. Es un argumento estándar realizar una expansión esférica de la onda plana incidente (1) utilizando funciones de onda esféricas:

en la que \(j_{n}\) es la función esférica de Bessel de primer tipo \(n\) y \(P_{n}\) son polinomios de Legendre. Una parte de la onda incidente que recubre el esferoide se dispersa en el medio huésped y se superpone con el campo incidente, mientras que otra parte se dispersa dentro del esferoide contribuyendo a su vibración. Para ello se utilizan las soluciones armónicas de las ecuaciones de onda \(\nabla^{2} \hat{\phi } + k_{1}^{2} {\mkern 1mu} \hat{\phi } = 0\,\ ) y \(\nabla^{2} {\mkern 1mu} \hat{\chi } + k_{2}^{2} \hat{\chi } = 0\) proporcionados, por ejemplo, por Eringen45 (ver también SI) se puede particularizar para el tumor y las regiones sanas. Específicamente, las ondas dilatacionales e isocóricas dispersas generadas en el medio huésped \(H\) admiten los potenciales respectivos:

donde se adoptan las funciones esféricas de Hankel de primer tipo \(h_{n}^{(1)}\) para considerar ondas dispersas salientes, mientras que \(\alpha_{n}\) y \(\beta_{n}\ ) son coeficientes desconocidos. En las ecuaciones. (2)–(4), los términos \(k_{H1}\) y \(k_{H2}\) representan los números de onda de las ondas de dilatación y de corte en la región anfitriona, respectivamente (ver SI). En el interior del tumor, los campos de compresión y de corte están dados por

donde \(k_{T1}\) y \(k_{T2}\) indican los números de onda longitudinal y transversal en el dominio tumoral, los coeficientes desconocidos se indican con \(\gamma_{n} {\mkern 1mu}\) y \(\eta_{n} {\mkern 1mu}\). A partir de estos resultados, los componentes de desplazamiento radial y circunferencial distintos de cero se especializaron en la región sana del problema en cuestión, digamos \(u_{Hr}\) y \(u_{H\theta }\) (\(u_{H\varphi }\) que desaparece para supuestos de simetría): se puede obtener a través de las relaciones \(u_{Hr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi )} \right) + k_ {H2}^{2} {\mkern 1mu} r\chi\) y \(u_{H\theta } = r^{ - 1} \partial_{\theta } \left( {\phi + \partial_{r) } (r\chi )} \right)\) planteando \(\phi = \phi_{H}^{(in)} + \phi_{H}^{(s)}\) y \(\chi = \chi_{H}^{(s)}\)(consulte SI para derivaciones matemáticas detalladas). De manera análoga, las sustituciones \(\phi = \phi_{T}^{(s)}\) y \(\chi = \chi_{T}^{(s)}\) devuelven los desplazamientos radiales y circunferenciales que surgen en el dominio tumoral, es decir, \(u_{Tr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi )} \right) + k_{T2}^{2} {\mkern 1mu } r\chi\) y \(u_{T\theta } = r^{ - 1} \partial_{\theta } \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi )} \right)\ ).

(Izquierda) Geometría del tumor esférico en crecimiento inmerso en un entorno saludable, en el que se propaga el campo incidente y (derecha) evolución correspondiente de la relación de rigidez tumor-huésped en función del radio del tumor, los datos informados (adaptados de Carotenuto et al.41) se obtiene a partir de pruebas de compresión ex vivo en tumores sólidos de mama obtenidos a partir de células MDA-MB-231 inoculadas.

Suponiendo materiales linealmente elásticos e isotrópicos, los componentes de tensión distintos de cero en los dominios sano y tumoral, es decir, \(\sigma_{Hpq}\) y \(\sigma_{Tpq}\), obedecen la ley generalizada de Hooke, al tener en cuenta la presencia de distintos módulos de Lamé que caracterizan la elasticidad del huésped y del tumor, respectivamente denotados por \(\{ \mu_{H} ,\,\lambda_{H} \}\) y \(\{ \mu_{T} ,\,\lambda_{ T} \}\) (la expresión completa de los componentes de tensión se informa en SI, consulte la ecuación (A.11)). En particular, los tumores en crecimiento exhibieron constantes elásticas del tejido en evolución, según los datos de la Ref.41 e informados en la Fig. 1. Por lo tanto, los desplazamientos y las tensiones están completamente determinados en las regiones del huésped y del tumor hasta los conjuntos de constantes desconocidas \({{ \varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_{n} ,{\mkern 1mu} \beta_{n} {\mkern 1mu} \gamma_{n} ,\eta_{n} \}\ ), con dimensiones teóricamente infinitas. Para encontrar estos vectores de coeficientes, se introducen condiciones interfaciales y de contorno adecuadas entre el tumor y las regiones sanas. Al asumir una unión perfecta en la interfaz tumor-huésped \(r = a\), se requiere la continuidad de los desplazamientos y tensiones a través de las siguientes condiciones:

El sistema (7) forma un conjunto de ecuaciones con infinitas soluciones. Además, cada condición de contorno dependerá de la anomalía \(\theta\). Para reducir el problema de valores en la frontera a un problema completamente algebraico con \(N\) conjuntos de sistemas cerrados, cada uno de ellos en las incógnitas \({{\varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_ {n} ,{\mkern 1mu} \beta_{n} {\mkern 1mu} \gamma_{n} ,\eta_{n} \}_{n = 0,...,N}\) (con \( N \to \infty\), teóricamente), y para eliminar la dependencia de las ecuaciones en términos trigonométricos, las condiciones interfaciales se escriben en forma débil explotando la ortogonalidad de los polinomios de Legendre. En particular, las Ecs. (7)1,2 y (7)3,4 se han multiplicado respectivamente por \(P_{n} \left( {\cos \theta } \right)\) y \(P_{n}^{1} \ left( {\cos \theta } \right)\) y luego integrado entre \(0\) y \(\pi\) con la ayuda de la identidad matemática:

De tal manera, las condiciones interfaciales (7) devuelven sistemas cuadrados de ecuaciones algebraicas que pueden expresarse en forma matricial como \({\mathbb{D}}_{n} (a) \cdot {{\varvec{\upxi }}}_{n} = {\mathbf{q}}_{n} (a)\) y resuelto mediante la regla de Cramer para obtener las incógnitas \({{\varvec{\upxi}}}_{n}\ ).

Para evaluar el flujo de energía dispersado por el esferoide y obtener información sobre su respuesta acústica a partir del conocimiento del campo disperso que se propaga en el medio huésped, la cantidad acústica de interés es la sección transversal de dispersión biestática normalizada49,50,51,52. En particular, la sección transversal de dispersión, denotada por \(s\), representa la relación entre la potencia acústica transportada por la señal dispersada dividida por la tasa de energía transportada por la onda incidente. En este sentido, la función de forma amplitud \(\left| {F_{\infty } \left( \theta \right)} \right|^{2}\) es una cantidad generalmente adoptada en el estudio de los mecanismos de dispersión por objetos incrustados en fluidos o sedimentos sólidos. Más precisamente, la amplitud de la función de forma se define como la sección transversal de dispersión diferencial \(ds\) por unidad de área individualizada por la normal a la dirección de propagación de la onda incidente:

donde \(f_{n}^{pp}\) y \(f_{n}^{ps}\) denotan las funciones de forma modal, que se refieren a las relaciones de potencia debidas a las ondas longitudinales y dispersas con respecto a la P incidente. -onda en el medio huésped, respectivamente, dada por las expresiones:

Las funciones de forma de onda parcial (10) se pueden estudiar por separado según la teoría de dispersión de resonancia (RST)49,50,51,52, que permite separar la elasticidad del objetivo del campo disperso total del estudio de los diferentes modos. Según este enfoque, las funciones de forma modal se pueden descomponer en la suma de dos alícuotas, es decir, \(f_{n} = f_{n}^{(res)} + f_{n}^{(b)}\) , respectivamente, relacionados con la resonancia y con las amplitudes de fondo no resonantes. Las funciones de forma modal de resonancia están asociadas con la respuesta del objetivo, mientras que los fondos generalmente están relacionados con la forma del dispersor. Con el objetivo de detectar los primeros picos de resonancia del objetivo para cada modo, las amplitudes de las funciones de forma de resonancia modal \(\left| {f_{n}^{(res)} \left( \theta \right)} \ right|\) se calculan asumiendo un fondo rígido constituido por una esfera impenetrable en el material elástico anfitrión. Esta hipótesis está motivada por el hecho de que, generalmente, tanto la rigidez como la densidad pueden aumentar durante el crecimiento de la masa tumoral debido a las tensiones de compresión residuales. En consecuencia, en niveles de crecimiento severos, se espera que la relación de impedancia \(\rho_{T} c_{1T} /\rho_{H} c_{1H}\) sea mayor que 1 para la mayoría de los tumores sólidos macroscópicos que se desarrollan en tejidos blandos. Como ejemplo, Krouskop et al.53 informaron una relación cáncer-normal de módulos elásticos de aproximadamente 4 para el tejido prostático, mientras que este valor aumentó a 20 para muestras de tejido mamario. Estos ratios producen inevitablemente una alteración de la impedancia acústica de los tejidos, como también se desprende de los análisis elastográficos 54,55,56, y podrían estar asociados a una densificación local del tejido inducida por la hiperproliferación tumoral. Estas diferencias también se encontraron experimentalmente a partir de pruebas de compresión simples en masas de tumores de mama que crecieron en diferentes etapas 32, y la remodelación del material se rastreó bien mediante modelos predictivos interespecíficos de tumores de crecimiento no lineal 43,44. Los datos de rigidez obtenidos están directamente correlacionados con la evolución del módulo de Young del tumor sólido mediante la fórmula \(E_{T} = S\left( {1 - \nu ^{2} } \right)/a\sqrt \varepsilon\ ) (considerando el contacto no adhesivo de una esfera elástica con radio \(a\), rigidez \(S\) y relación de Poisson \(\nu\) entre dos placas rígidas 57, como también se informa en la Fig. 1). De esta manera, se puede obtener una medida de las impedancias acústicas del tumor y del huésped en diferentes niveles de crecimiento. En particular, el módulo elástico de masas tumorales de mama con volúmenes que oscilan entre aproximadamente 500 y 1250 mm3 dio como resultado un aumento de aproximadamente 10 kPa a 16 kPa, en comparación en la Fig. 1 con un módulo de tejido normal de 2 kPa, coherentemente con el intervalo de 0,25–4 kPa informados en la literatura 58,59 para muestras de tejido mamario bajo precompresión de desaparición. Se supone además una relación de Poisson casi incompresible de 41,60, lo que implica que la densidad del tejido no cambia significativamente durante el crecimiento volumétrico. En particular, se adopta una densidad de masa media general \(\rho = 945\,{\text{kg}}\,{\text{m}}^{ - 3}\) 61. A la luz de estas consideraciones, Los modos de fondo se pueden asumir con las siguientes expresiones:

donde las constantes desconocidas \(\widehat{{{\varvec{\upxi}}}}_{n} = \{ \delta_{n} ,\upsilon_{n} \}\) se pueden calcular considerando los desplazamientos de continuidad (7)2,4, es decir, resolviendo el sistema algebraico \(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) \cdot \widehat{{{\varvec{\upxi}}}} _{n} = \widehat{{\mathbf{q}}}_{n} (a)\) que involucra al menor \(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) = \ { {\mathbb{D}}_{n} (a)\}_{{\{ (1,3),(1,3)\} }}\) así como el correspondiente vector columna reducido \(\ sombrero ancho{{\mathbf{q}}}_{n} (a)\). Proporcionó el conocimiento de los antecedentes en la ecuación. (11), las dos amplitudes de función de forma modal de resonancia retrodispersada \(\left| {f_{n}^{{\left( {res} \right)\,pp}} \left( \theta \right)} \right| = \left| {f_{n}^{pp} \left( \theta \right) - f_{n}^{pp(b)} \left( \theta \right)} \right|\) y \(\left| {f_{n}^{{\left( {res} \right)\,ps}} \left( \theta \right)} \right| = \left| {f_{n}^ {ps} \left( \theta \right) - f_{n}^{ps(b)} \left( \theta \right)} \right|\) se refiere a la combinación de excitación de onda P con P- y Reflexión de la onda S, respectivamente. A continuación, la amplitud del primero se ha evaluado en \(\theta = \pi\), mientras que la segunda se ha evaluado en \(\theta = \pi /4\). La función de forma de retrodispersión \(\left| {F_{\infty } \left( \theta \right)} \right|^{2}\) amplitud (10) se ha evaluado para diferentes radios de crecimiento tumoral cargando el diferentes propiedades constitutivas. En la Fig. 2, se destaca que las características resonantes de los esferoides tumorales de hasta aproximadamente 15 mm de diámetro se concentran principalmente en la banda de 50 a 400 kHz, lo que sugiere que se pueden usar ultrasonidos de baja frecuencia para inducir excitación de tipo resonante del masa. Dentro de esta banda, el análisis RST muestra picos de resonancia monomodo resaltados en la Fig. 3 para los modos 1 a 6. Aquí, las ondas de dispersión p – p y p – s muestran primeros picos similares a resonancias que ocurren en frecuencias extremadamente bajas, que crece desde aproximadamente 20 kHz para el modo 1 hasta aproximadamente 60 kHz para n = 6, mientras que no se muestran diferencias marcadas en términos de radio del esferoide. Las funciones resonantes ps luego se atenúan, mientras que los peines de picos resonantes pp con mayor amplitud aseguran una periodicidad de aproximadamente 60 kHz al exhibir un cambio a través de frecuencias más altas a medida que aumenta el número de modo. Todos los análisis se realizaron mediante el software computacional Mathematica®62.

Funciones de forma de retrodispersión obtenidas de los módulos de tumores de mama informados en la Fig. 1 en diferentes tamaños, en la que se resalta la banda de dispersión más alta, considerando la superposición de modos.

Identificación de las resonancias para los modos \(n = 1\) a \(n = 6\), calculadas en los diferentes tamaños de tumores en el caso de la excitación de la onda P y la reflexión de la onda P (curvas negras dadas por \(\left | {f_{n}^{{\left( {res} \right)\,pp}} \left( \pi \right)} \right| = \left| {f_{n}^{pp} \left ( \pi \right) - f_{n}^{pp(b)} \left( \pi \right)} \right|\)) así como de la excitación de la onda P y la reflexión de la onda S (curvas grises dadas por las funciones de forma modal \(\left| {f_{n}^{{\left( {res} \right)\,ps}} \left( {\pi /4} \right)} \right| = \ izquierda| {f_{n}^{ps} \left( {\pi /4} \right) - f_{n}^{ps(b)} \left( {\pi /4} \right)} \right |\)).

Estos resultados analíticos preliminares, que utilizan condiciones de propagación de campo lejano, permiten guiar la elección de la frecuencia de excitación particular del actuador realizada en las simulaciones numéricas siguientes para investigar los efectos de las tensiones microvibratorias en la masa. Los resultados sugieren que la calibración de la frecuencia óptima podría ser específica de la etapa durante el crecimiento del tumor y podría determinarse prediciendo adecuadamente la remodelación del tejido mediante modelos de crecimiento explotando sus resultados para construir estrategias impulsadas biomecánicamente involucradas en el tratamiento de la enfermedad.

El importante avance de las nanotecnologías está llevando a la comunidad científica a encontrar nuevas soluciones y enfoques para el desarrollo de dispositivos médicos miniaturizados y mínimamente invasivos adecuados para aplicaciones in vivo. En este contexto, la tecnología LOF demostró una excelente capacidad para ampliar las funcionalidades de las fibras ópticas, permitiendo así el desarrollo de novedosos dispositivos basados en fibra óptica mínimamente invasivos para aplicaciones de ciencias biológicas21,63,64,65. La idea de integrar materiales bidimensionales y tridimensionales con las propiedades químicas, biológicas y ópticas deseadas en la superficie lateral25 y/o en la faceta final64 de una fibra óptica con un control espacial total a nanoescala, está dando lugar a una nueva clase de Nanooptrodos de fibra óptica caracterizados por una amplia gama de funcionalidades diagnósticas y terapéuticas. Curiosamente, las fibras ópticas, gracias a sus características geométricas y mecánicas (pequeña sección transversal, altas relaciones de aspecto, flexibilidad, bajo peso) combinadas con la biocompatibilidad de su material (típicamente vidrio o polímeros), son muy adecuadas para insertarse dentro de agujas y catéteres para uso médico20, allanando el camino para la nueva e intrigante visión del “hospital en la aguja” (ver Fig. 4).

Boceto que ilustra la idea de “el hospital en la aguja”.

Gracias a los grados de libertad que ofrece la tecnología LOF, de hecho, las fibras ópticas pueden funcionalizarse adecuadamente para una aplicación específica, aprovechando la integración de micro y nanoestructuras hechas de diferentes materiales metálicos y/o dieléctricos, que normalmente soportan la excitación de modos resonantes, que localizan fuertemente el campo óptico21. El confinamiento de la luz a una escala inferior a la longitud de onda, a menudo combinado con tratamientos químicos y/o biológicos63, así como con la integración de materiales sensibles como los polímeros inteligentes65,66, permite un control mejorado de la interacción luz-materia, que puede ser explotado con fines teranósticos. La elección del tipo y tamaño del componente/material integrado depende claramente de los parámetros físicos, biológicos o químicos a detectar21,63.

La integración de sondas LOF en una aguja médica guiada en ubicaciones específicas del cuerpo humano permitiría realizar biopsias locales de líquido y tejido in vivo, permitiendo la administración de terapias localizadas al mismo tiempo, con efectos secundarios reducidos y eficacia mejorada. . Las posibles funcionalidades implican la detección de diferentes biomoléculas circulantes, incluidos biomarcadores de cáncer o microácidos ribonucleicos (miRNA)67, el reconocimiento de tejidos cancerosos mediante espectroscopia óptica lineal y no lineal, como la basada en Surface Enhanced Raman Scattering (SERS) 31, imágenes optoacústicas de alta resolución22,28,68, cirugía y ablación con láser69, así como administración locorregional de fármacos asistida por luz27 y guía automática de la aguja en el cuerpo humano20. Cabe destacar que si bien el uso de fibras ópticas permite evitar inconvenientes típicos de los enfoques 'clásicos' basados en componentes electrónicos, como la necesidad de conexiones eléctricas y la presencia de interferencias electromagnéticas, permitiendo así la integración efectiva de diferentes sondas LOF en una sola aguja médica, se requiere especial atención para reducir al mínimo los efectos perjudiciales como contaminaciones, interferencias ópticas, obstrucciones físicas, que pueden dar lugar a efectos de interferencia entre las diferentes funcionalidades. Sin embargo, también es cierto que muchas de las funcionalidades mencionadas no necesitan estar activas simultáneamente. Este aspecto permite reducir al mínimo las interferencias, limitando así los efectos negativos sobre el rendimiento de cada sonda y sobre la precisión de los procedimientos. Estas consideraciones nos permiten considerar el concepto de “hospital en la aguja” más que una simple visión, sentando una base sólida para la próxima generación de agujas teragnósticas para las ciencias biológicas.

Con respecto a la aplicación específica discutida en este trabajo, en la siguiente sección estudiamos numéricamente la capacidad de una aguja médica de guiar ondas ultrasónicas hacia los tejidos humanos explotando su propagación a lo largo de su eje.

La propagación de ondas ultrasónicas a través de una aguja médica llena de agua e insertada en tejido blando (ver esquema en la Fig. 5a) se simuló utilizando el software comercial Comsol Multiphysics, basado en el método de elementos finitos (FEM)70, donde tanto la aguja y el tejido se modeló como medio elástico lineal.

(a) Representación esquemática de la configuración estudiada. (b) Dominios de simulación.

Con referencia a la Fig. 5b, la aguja se modela como un cilindro hueco (también denominado "cánula") de acero inoxidable, que es el material estándar adoptado para las agujas médicas71. En concreto se ha modelado con un Módulo de Young E = 205 GPa, un ratio de Poisson ν = 0,28 y una densidad ρ = 7850 kg m−372,73. Desde un punto de vista geométrico, la aguja se caracteriza por una longitud L, un diámetro interior D (también llamado "lumen") y un espesor de pared t. Además, la punta de la aguja se considera biselada en un ángulo α con respecto a la dirección longitudinal (z). El dominio del agua se ajusta esencialmente a la forma de la región interior de la aguja. En este análisis preliminar, la aguja se consideró completamente sumergida en el dominio del tejido (considerado infinitamente extendido), modelado como una esfera de radio rs, mantenida constante en 85 mm durante todas las simulaciones. Más detalladamente, terminamos el dominio esférico con una capa perfectamente adaptada (PML), reduciendo así al mínimo la reflexión de ondas no deseadas desde los límites "ficticios". Luego, hemos elegido el radio rs de tal manera que coloque el límite del dominio esférico lo suficientemente lejos de la aguja para no influir en la solución calculada, y lo suficientemente pequeño como para no afectar el costo computacional de la simulación.

Se impone un desplazamiento longitudinal armónico, con frecuencia f y amplitud A, en el límite inferior de la geometría de la aguja; esta condición constituye el estímulo de entrada aplicado a la geometría simulada. Sobre el resto de los límites de las agujas (puestas en contacto con el tejido y el agua), se impone una condición adecuada al considerar que el modelo adoptado implica el acoplamiento entre dos físicas, una perteneciente a la mecánica estructural (para el dominio de las agujas) y otra a la acústica (para los dominios del agua y de las agujas)74. Más específicamente, las pequeñas vibraciones aplicadas en la base de la aguja provocan pequeñas perturbaciones de tensión; por lo tanto, asumiendo que la aguja se comporta como un medio elástico, el vector de desplazamiento U puede evaluarse a través de la ecuación de equilibrio elastodinámico (Navier)75. La vibración estructural de la aguja provoca cambios de presión en el agua en su interior (considerada estacionaria en nuestro modelo), dando como resultado una propagación de ondas acústicas a lo largo de la dirección longitudinal de la aguja, regida esencialmente por la ecuación de Helmholtz76. Finalmente, en el supuesto de que los efectos no lineales en los tejidos pueden despreciarse y que la amplitud de las ondas de corte es mucho menor que la de las ondas de presión, la ecuación de Helmholtz también puede considerarse para modelar la propagación de ondas acústicas dentro del tejido blando. A raíz de esta aproximación, el tejido fue tratado como un fluido con una densidad de 1000 kg/m3 y una velocidad del sonido de 1540 m/s (despreciando los efectos de atenuación dependientes de la frecuencia)77. Para acoplar las dos físicas, es necesario imponer la continuidad del desplazamiento normal en las interfaces sólido/fluido, el equilibrio estático entre la presión y la tensión normal a los límites sólidos, mientras que las tensiones tangenciales en los límites fluidos deben ser cero75 .

En nuestro análisis, estudiamos la propagación de ondas acústicas a lo largo de la aguja en condiciones de estado estacionario, centrándonos en la influencia que tienen las características geométricas de la aguja en la irradiación de ondas dentro del tejido. Más específicamente, estudiamos la influencia del diámetro interior de la aguja D, la longitud L y el ángulo de bisel α, mientras que el espesor t se mantuvo fijo en 500 μm para todos los casos de estudio. Este valor de t está cerca de los espesores de pared estándar típicos adoptados para las agujas comerciales71.

Sin pérdida de generalidad, la frecuencia f del desplazamiento armónico aplicado en la base de la aguja se fijó en 100 kHz, con una amplitud A de 1 μm. En particular, la frecuencia se fijó en 100 kHz de acuerdo con las estimaciones analíticas informadas en la sección "Análisis de dispersión de masas tumorales esféricas para estimar frecuencias de ultrasonido dependientes del crecimiento", donde el comportamiento resonante de las masas tumorales se encuentra en una frecuencia rango de 50 a 400 kHz, con las amplitudes de dispersión más altas concentrándose en frecuencias más bajas, alrededor de 100 a 200 kHz (ver Fig. 2).

El primer parámetro investigado es el diámetro interior de la aguja D. Por conveniencia, se definió como un submúltiplo entero de la longitud de onda acústica en la luz de la aguja (es decir, en agua, λW = 1,5 mm). Los fenómenos de propagación de ondas en dispositivos caracterizados por una geometría determinada (como en guías de ondas), de hecho, normalmente dependen de la dimensión característica de la geometría involucrada en comparación con la longitud de onda de la onda que se propaga. Además, en este primer análisis, para subrayar mejor el papel del diámetro D en la propagación de la onda acústica a través de la aguja, consideramos una punta plana, estableciendo el ángulo α = 90°. Durante este análisis, la longitud de la aguja L se fijó en 70 mm.

La Figura 6a muestra la intensidad acústica promedio en función de un parámetro de escala adimensional SD, siendo D = λW/SD, evaluado en una esfera de radio de 10 mm centrada en correspondencia con la punta de la aguja. El parámetro de escala SD se cambió de 2 a 6, es decir, consideramos valores de D que oscilan entre 7,5 mm y 2,5 mm (a f = 100 kHz). Esta gama también incluye valores estándar adoptados para agujas médicas de acero inoxidable71. Como era de esperar, el diámetro interior de la aguja influye en la intensidad acústica que sale de la aguja, que asume su máximo (1030 W/m2) en correspondencia con D = λW/3 (es decir, D = 5 mm) y asume una tendencia decreciente con el diámetro. disminuir. Vale la pena considerar que el diámetro D es un parámetro geométrico que también influye en la invasividad del dispositivo médico y, por esta razón, la elección del valor óptimo no puede ignorar este aspecto crucial. Por tanto, aunque la reducción de D se paga con una menor transmisión de intensidad acústica en el interior del tejido, para los próximos estudios se utilizará un diámetro D = λW/5, es decir, D = 3 mm (correspondiente al estándar 11G71, a f = 100 kHz ), se consideró como un compromiso razonable entre la invasividad del dispositivo y la transmisión de la intensidad acústica (que alcanza un valor medio de unos 450 W/m2).

Intensidad acústica promedio que sale de la punta de la aguja (considerada plana) en función del diámetro interno de la aguja (a), la longitud (b) y el ángulo de bisel α (c). La longitud en (a,c) es de 90 mm y el diámetro en (b,c) es de 3 mm.

El siguiente parámetro analizado es la longitud de la aguja L. De manera consistente con el caso anterior del estudio, consideramos el ángulo de bisel α = 90°, y la longitud se escaló como un múltiplo de la longitud de onda en el agua, es decir, considerando L = SL · λW . El parámetro de escala adimensional SL se cambió de 3 a 7, evaluando así la intensidad acústica promedio que sale de la punta de la aguja para longitudes que oscilan entre 4,5 y 10,5 mm en la frecuencia analizada. Este rango incluye valores típicos utilizados para agujas comerciales. Los resultados, que se muestran en la Fig. 6b, demuestran una fuerte influencia de la longitud L de la aguja en la transmisión de la intensidad acústica dentro del tejido. En concreto, la optimización de este parámetro nos permite mejorar la transmisión en aproximadamente un orden de magnitud. De hecho, en el rango de longitudes analizado, la intensidad acústica media supone un máximo local de 3116 W/m2 en SL = 4 (es decir, L = 60 mm) y otros 4743 W/m2 correspondientes a SL = 6 (es decir, L = 90 milímetros).

Después de analizar la influencia tanto del diámetro como de la longitud de la aguja en la propagación del ultrasonido en una geometría cilíndrica, nos centramos en la influencia del bisel en la transmisión de la intensidad acústica en el interior del tejido. La intensidad acústica promedio que sale de la punta de la fibra se evaluó en función del ángulo α, cambiando su valor de 10° (punta afilada) a 90° (punta plana). En este caso, la esfera de integración considerada alrededor de la punta de la aguja tenía un radio de 20 mm para garantizar que, para todos los valores de α, la punta de la aguja estuviera incluida en el volumen para el cálculo del valor promedio.

Como se muestra en la Fig. 6c, al afilar la punta de la aguja, es decir, al disminuir α a partir de 90°, la intensidad acústica transmitida aumenta, alcanzando un máximo de aproximadamente 1,5 × 105 W/m2 correspondiente a α = 50°, es decir, 2 orden de magnitud mayor con respecto a la condición plana. Al afilar aún más la punta de la aguja (es decir, para α inferior a 50°), la intensidad acústica asume una tendencia decreciente, alcanzando valores comparables a los de la punta plana. Sin embargo, aunque para nuestras simulaciones consideramos una amplia gama de ángulos de bisel, vale la pena tener en cuenta que el afilado de la punta es necesario para facilitar la inserción de la aguja dentro de los tejidos. En realidad, los ángulos de bisel más bajos (aproximadamente 10°) permiten reducir la cantidad de fuerza necesaria para penetrar los tejidos78.

Además del valor de intensidad acústica transmitido dentro del tejido, el bisel también influye en la dirección de propagación de la onda, como se muestra en los mapas de niveles de presión sonora mostrados en la Fig. 7a (para una punta plana) y 3b (para una punta biselada de 10°). evaluado en el plano de simetría de la aguja (y – z, con referencia a la Fig. 5) paralelo a la dirección longitudinal. En estos dos casos extremos considerados, el nivel de presión sonora (que se denomina 1 µPa) se concentra principalmente dentro del lumen de la aguja (es decir, en el dominio del agua) y se irradia al tejido. Más detalladamente, en el caso de una punta plana (Fig. 7a), la distribución del nivel de presión sonora es perfectamente simétrica con respecto a la dirección longitudinal, y se puede distinguir una onda estacionaria dentro del agua que llena la cánula. Esta onda se orienta en la dirección longitudinal (eje z), con una amplitud que asume los valores máximos dentro del agua (aproximadamente 240 dB) y disminuye en la dirección transversal, resultando en una atenuación de aproximadamente 20 dB a una distancia de 10 mm desde el centro de la aguja. La introducción de una punta afilada (Fig. 7b), como era de esperar, rompe esta simetría y los antinodos de las ondas estacionarias se "desvían" en correspondencia con la punta de la aguja. Obviamente, esta asimetría afecta la intensidad que sale de la punta de la aguja, como ya se comentó (Fig. 6c). Para comprender mejor este aspecto, la intensidad acústica se evaluó a lo largo de una línea de corte ortogonal a la dirección longitudinal de la aguja, situada en el plano de simetría de la aguja y colocada a una distancia de 10 mm de la punta de la aguja (resultados representados en la Fig. 7c). Más específicamente, los perfiles de intensidad acústica evaluados en ángulos de bisel de 10°, 20° y 30° (líneas sólidas azul, roja y verde, respectivamente) se comparan con los correspondientes a la punta plana (curva discontinua negra). El perfil de intensidad de la aguja con punta plana parece simétrico con respecto al centro de la aguja. En particular, asume un valor de aproximadamente 1420 W/m2 en el centro, con un sobrealargamiento de aproximadamente 300 W/m2 a una distancia de ~ 8 mm, y luego disminuye, alcanzando un valor de aproximadamente 170 W/m2 a ~ 30 mm. Cuando se afila la punta, el lóbulo central se divide en más lóbulos de diferentes intensidades. Más concretamente, cuando α es de 30°, se pueden distinguir claramente tres lóbulos en el perfil evaluado a 1 mm de distancia de la punta de la aguja. El central está casi situado en el centro de la aguja y asume un valor de 1850 W/m2, mientras que el superior está en el lado derecho, a una distancia de aproximadamente 19 mm del centro, y alcanza 2625 W/m2. Con α = 20°, los lóbulos principales se convierten en 2, uno a − 12 mm de 1785 W/m2 y otro a 14 mm de 1524 W/m2. Cuando la punta se vuelve más aguda y el ángulo alcanza un valor de 10°, se alcanza un máximo de 817 W/m2 aproximadamente a −20 mm, y los otros tres lóbulos de intensidad ligeramente menor son visibles a lo largo del perfil.

Nivel de presión sonora en el plano de simetría y-z de la aguja en el caso de punta plana (a) y biselada de 10° (b). (c) Perfiles de intensidad acústica evaluados a lo largo de una línea de corte ortogonal a la dirección longitudinal de la aguja, a 10 mm de distancia de la punta de la aguja y en el plano de simetría y – z. La longitud L es de 70 mm, el diámetro D es de 3 mm.

En general, estos resultados demuestran que una aguja médica se puede utilizar eficazmente para transmitir ondas ultrasónicas dentro de los tejidos blandos a frecuencias del orden de 100 kHz. Las intensidades acústicas irradiadas dependen de las características geométricas de la aguja y pueden optimizarse (teniendo en cuenta las limitaciones impuestas por la invasividad del dispositivo final), alcanzando valores en el rango de 1000 W/m2 (a una distancia de 10 mm) en el caso de un desplazamiento de 1 µm aplicado en la base de la aguja, considerándose completamente insertada en tejido blando infinitamente extendido. Específicamente, el ángulo de bisel influye fuertemente tanto en la intensidad como en la dirección de propagación de la onda acústica dentro del tejido, lo que resulta principalmente orientado ortogonalmente al corte de la punta de la aguja.

Con el objetivo de apoyar el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de tumores basadas en el uso de técnicas médicas no invasivas, se ha analizado la propagación de ultrasonidos de baja frecuencia en entornos tumorales mediante enfoques tanto analíticos como computacionales. En particular, en una primera parte del estudio, las soluciones elastodinámicas ad hoc nos permitieron estudiar la dispersión de ondas estadounidenses en esferoides de tumores sólidos de dimensión y rigidez conocidas para explorar la sensibilidad a la frecuencia de las masas. Luego se seleccionaron y emplearon frecuencias del orden de cientos de kilohercios en simulaciones numéricas que modelan la aplicación localizada de tensiones vibratorias en el entorno del tumor a través de un actuador de aguja médico examinando la influencia de los principales parámetros de diseño que rigen la transmisión de energía acústica desde el instrumento. hacia el medio circundante. Los resultados sugieren que se puede emplear eficazmente una aguja médica para irradiar ondas ultrasónicas en los tejidos, con una intensidad que está fuertemente relacionada con los parámetros geométricos de la aguja, referidos a la longitud de onda acústica operativa. De hecho, la intensidad irradiada a través de los tejidos aumenta en función del aumento del diámetro interior de la aguja, alcanzando un valor máximo cuando el diámetro es tres veces mayor que la longitud de onda. La longitud de la aguja también ofrece un grado de libertad para optimizar la intensidad irradiada. De hecho, estos últimos resultados se maximizan cuando la longitud de la aguja se establece igual a ciertos múltiplos de la longitud de onda operativa (específicamente 4 y 6). Curiosamente, para el rango de frecuencia de interés, los valores optimizados para el diámetro y la longitud son cercanos a los que se utilizan normalmente para las agujas comerciales estándar. El ángulo de bisel que define el filo de la aguja también tiene un impacto en la intensidad irradiada, permitiendo su maximización para valores de ángulo de alrededor de 50°, asegurando también buenos rendimientos para ángulos de alrededor de 10°, típicamente utilizados para agujas comerciales. Los resultados de las simulaciones se utilizarán para guiar la realización y optimización de la plataforma teragnóstica del hospital en la aguja para integrar ultrasonidos diagnósticos y terapéuticos con otras soluciones de tratamiento dentro del instrumento para implementar intervenciones sinérgicas en el campo de la medicina precisa.

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Descargar referencias

M. Fraldi, Arsenio Cutolo y S. Palumbo agradecen el apoyo del Ministerio de Educación, Universidades e Investigación de Italia en el marco de la subvención: ''Enfoques de mecanobiología integrados para una medicina precisa en el tratamiento del cáncer, Italia'' (Número de premio: PRIN-20177TTP3S ). AR Carotenuto también agradece el apoyo de la Subvención No. PON-AIM1849854-1. Este manuscrito fue realizado bajo los auspicios de la GNFM-INDAM.

Departamento de Ingeniería Eléctrica y Tecnología de la Información, Universidad de Napoli ″Federico II″, Napoli, Italia

Antonello Cutolo y María Alessandra Cutolo

Departamento de Estructuras para Ingeniería y Arquitectura, Universidad de Napoli ″Federico II″, Napoli, Italia

Angelo Rosario Carotenuto, Arsenio Cutolo, Stefania Palumbo & Massimiliano Fraldi

Grupo de Optoelectrónica, Departamento de Ingeniería, Universidad de Sannio, Benevento, Italia

Martino Giaquinto y Andrea Cusano

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Todos los autores contribuyeron a concebir, escribir y revisar el manuscrito.

Correspondencia a Massimiliano Fraldi.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Cutolo, A., Carotenuto, AR, Cutolo, MA et al. Ondas ultrasónicas en tumores mediante irradiación con agujas para una medicina precisa. Representante científico 12, 6513 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-10407-5

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Recibido: 15 de octubre de 2021

Aceptado: 23 de marzo de 2022

Publicado: 20 de abril de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-10407-5

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